Влияние комбинированных оральных контрацептивов и препаратов заместительной гормонотерапии на молочные железы

 

Троханова Ольга Валентиновна,

доктор медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом ИПДО,

Мусаева Лейла Агарзаевна,

заочный аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом ИПДО.

Ярославская государственная медицинская академия.

 

Influence the combined oral contraceptives and preparations replaceable hormonal therapy on mammary glands

 

L.A. Musaeva, O.V. Trokhanova.

 

Введение

 

В последние годы отмечается возрастающий интерес к состоянию здоровья и качеству жизни женщин, поскольку продолжается неуклонная тенденция к росту заболеваемости органов женской репродуктивной системы, и в том числе молочной железы. Современный подход к консервативному лечению гинекологических заболеваний часто предполагает назначение препаратов, содержащих половые гормоны. Но, результаты многочисленных исследований не дают однозначного ответа о вреде или пользе используемых препаратов, в частности о риске развития доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы. Поэтому, возникает закономерная боязнь, как со стороны некоторых врачей, так и со стороны пациенток в отношении приема гормональных препаратов. Во многом настороженность у врачей еще объясняется невозможностью оценить истинное влияние комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и препаратов заместительной гормонотерапии (ЗГТ) на молочные железы из-за относительной неинформативности существующих методов диагностики заболеваний молочных желез в этом вопросе.

Приведенные данные в современной литературе об изменениях в молочных железах на фоне использования данных препаратов базируются на оценку жалоб пациенток в отношении болевого симптома, данных УЗИ, рентгенологической маммографии, цитологического исследования отделяемого из сосков или пунктата при наличии очаговой симптоматики. Ценность каждого из перечисленных методов диагностики несомненна и многократно доказана, но для проведения динамического наблюдения за состоянием молочных желез преимущество имеет метод электроимпедансной маммографии. Это связано с реальной возможностью обнаружения минимальных изменений в молочных железах по данным электроимпедансной маммографии и способностью метода дать не только визуальную, но и количественную объективную оценки состояния молочных желез. На базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом ИПДО ЯГМА проведена работа, цель которой, выявить изменения в молочных железах, возникающие на фоне приема КОК и препаратов ЗГТ.

 

Материалы и методы исследования

 

Проведено комплексное обследование молочных желез у 380 женщин от 21 до 55 лет, принимающих КОК (284 женщины) или препараты гормонозаместительной терапии (96 женщин). КОК (Марвелон, Жаннин, Логест, Регулон, Новинет, Ярина, Джес) назначались для предупреждения нежелательной беременности у женщин с неизмененными молочными железами. Женщины, использующие данные препараты с лечебной целью в группу обследования не включались. Препараты ЗГТ (Климодиен, Анжелик, Климонорм) назначались с целью профилактики климактерических нарушений или при начавшихся нарушениях менструального цикла у женщин перименопаузального периода так же при отсутствии патологии молочных желез. Выполнение этого условия позволило определить влияние КОК и препаратов ЗГТ на неизмененные молочные железы у женщин различных возрастных групп. Выбор препаратов был случайным по желанию женщин или по назначению врачей акушеров-гинекологов. В каждой группе были выделены подгруппы с учетом инволютивных изменений в молочных железах (до 34 лет, 35 – 40 лет, 41 – 44 года, 45 – 50 лет, 51 год и старше).

Для исключения патологии молочных желез использовались следующие методы исследования: сбор анамнеза, осмотр и пальпация молочных желез, ультразвуковая маммография, рентгенологическая маммография у женщин старше 40 лет и многочастотная электроимпедансная маммография при помощи 256-электродного электроимпедансного маммографа «МЭМ», разработанного Институтом радиотехники и электроники РАН [3, 4, 5].

Каждый орган человеческого тела имеет собственные электрические характеристики, которые, в свою очередь, определяются электропроводностью тканей, образующих и окружающих его, а также электрическими свойствами внутрисосудистой и внесосудистой жидкости. Электроимпедансный маммограф позволяет визуализировать распределение электропроводности биологических тканей в нескольких поперечных сечениях тела человека и обнаруживать области с аномальными значениями электропроводности. В процессе измерений прибор с помощью 256 контактных электродов инжектирует в тело пациента слабый переменный электрический ток 0,5 mA и проводит измерение распределения соответствующих электрических потенциалов на его поверхности. Полученные данные используются затем для реконструирования электроимпедансных изображений подповерхностных областей с помощью математических алгоритмов, реализованных на персональном компьютере, к которому подключается прибор. Программное обеспечение позволяет проводить визуальную оценку изображений и получать показатели электропроводности на разных уровнях сканирования [3, 4, 5].

Статистическая обработка полученных результатов проводилась методами вариационной статистики с использованием проверки выборки на соответствие законам нормального распределения вероятностей признака в сравниваемых группах и равенства генеральных дисперсий. При наличии нормального распределения оценка достоверности различий проводилась по t-критерию Стьюдента. В качестве доверительной использовали вероятность p=0,05. Статистическая обработка проводилась на персональном компьютере Pentium - 4 с использованием систем анализа данных Microsoft Exel, «STATISTICA for Windows. Ver. 6.0». Проводилось вычисление среднего показателя (М) и стандартного отклонения (SD). В таблицах приведены средние значения и стандартные отклонения (M± SD) [2, 6, 7].

 

Результаты и их обсуждение

 

У 284 женщин, принимающих КОК и 96 женщин, принимающих препараты ЗГТ, визуальных, пальпаторных изменений молочных желез, а также патологии при проведении УЗИ и рентгенологической маммографии (у женщин старше 40 лет) не обнаружено. Все данные, полученные при проведении метода электроимпедансной маммографии перед назначением препаратов, расценивались как показатели нормы и использовались для сравнения результатов при дальнейшем наблюдении.

Согласно проведенным ранее исследованиям [8] при динамическом наблюдении через 1, 6 и 12 месяцев после начала приема КОК и препаратов ЗГТ визуально электроимпедансные маммограммы не отличаются по сравнению с нормой. Во всех случаях наблюдается: соответствие типа электроимпедансного изображения возрасту, отсутствие деформации контуров изображения, ненарушенная архитектоника внутренних структур, отсутствие очаговых образований, отсутствие разницы в изображениях в зависимости от позиции и стороны сканирования, симметричный, чаще унимодальный, график распределения электропроводности. Поэтому, в данном исследовании основное внимание было уделено количественному анализу электроимпедансных изображений при динамическом наблюдении.

Результаты количественной оценки электроимпедансных изображений у женщин, принимающих КОК и препараты ЗГТ проводились через 1, 6 и 12 месяцев с момента начала приема препаратов со 2 уровня сканирования, поскольку закономерности изменения электропроводности на всех уровнях одинаковые [8]. Результаты представлены в таблицах 1, 2.

 

Таблица 1.

Средняя электропроводность молочных желез после и перед менструацией через 1, 6 и 12 месяцев после начала приема КОК у женщин различных возрастных групп. 2 уровень сканирования. (М±SD).

n=284		21 – 34 года (n=80)		35 – 39 лет (n = 76)		40 – 44 года (n=48)		45 – 50 лет (n = 80)
		после	перед	после	перед	после	перед	после	перед
До КОК	а	0,44± 0,08	0,43± 0,08	0,48± 0,07	0,48± 0,06	0,49± 0,07	0,49± 0,04	0,53± 0,03	0,53± 0,03
Через 1 мес.	б	0,40± 0,04	0,40± 0,04	0,46± 0,03	0,46± 0,03	0,46± 0,1	0,46± 0,1	0,50± 0,04	0,50± 0,04
Через 6 мес.	в	0,40± 0,07	0,40± 0,07	0,45± 0,07	0,45± 0,07	0,45± 0,06	0,45± 0,06	0,49± 0,05	0,49± 0,05
Через 12 мес.	г	0,33± 0,08	0,33± 0,08	0,40± 0,09	0,40± 0,09	0,50± 0,06	0,50± 0,06	0,53± 0,04	0,53± 0,04

 

При использовании КОК, как и без их приема, для каждого возрастного периода характерны свои показатели ее электропроводности, которые имеют тенденцию к увеличению значений и отражают этапы инволютивных изменений в молочной железе. При исследовании показателей через 12 месяцев после начала приема препаратов наблюдается статистически достоверное увеличение электропроводности с возрастом пациенток как до, так и после менструации (p<0,01, p<0,05). При исследовании через 1 месяц и через 6 месяцев также отмечен рост электропроводности с возрастом, кроме возрастных групп 35-39 лет и 40-44 года, где показатели статистически не различаются (p>0,05). Это указывает на изменившееся в сторону инволюции, но относительно стабильное состояние тканей молочных желез и гормонального статуса женщины в эти возрастные периоды. Однако при достаточно длительном приеме КОК в отдельные возрастные периоды выявляется различная реакция молочных желез на гормональные стимулы.

При динамическом наблюдении через 1 и 6 месяцев статистически достоверной разницы показателей электропроводности во всех возрастных группах нет (p>0,05). Но через 12 месяцев определяется статистически достоверное уменьшение показателей электропроводности у женщин до 40 лет и до, и после менструации (p<0,01, p<0,05). В то же время у женщин после 40 лет, наоборот, отмечается статистически достоверное увеличение показателей электропроводности по сравнению с первыми месяцами приема препаратов (p<0,01, p<0,05), но не отличается от исходных данных(p>0,05). Известно, что на разных этапах инволютивного процесса меняется соотношение железистой ткани и соединительнотканно-жирового компонентов в структуре молочной железы, меняются толщина цилиндрического эпителия, просвет протоков и состояние рецепторного аппарата, что, видимо, приводит к разной ответной реакции тканей в ответ на прием гормональных контрацептивов у женщин различных возрастных групп: у более молодых женщин отмечается пролиферация тканей с ростом импеданса, а у женщин более зрелого возраста при отсутствии пролиферации тканей выявляются прогрессирующие процессы инволюции тканей желез с падением импеданса.

Отсутствие выраженных циклических изменений в молочных железах в разные периоды менструального цикла и стабильность гормонального статуса женщины в любом возрасте на фоне приема КОК подтверждаются отсутствием изменением показателей электропроводности до и после кровотечения отмены (p>0,05).

 

Таблица 2.

Средняя электропроводность молочных желез при приеме препаратов ЗГТ в разные возрастные периоды. 2 уровень сканирования. (М±SD).

n=96		45 - 50 лет (n=32) Климонорм (после менструации)	45 – 50 лет (n = 32) Климонорм (перед менструацией)	45 – 50 лет (n = 32) Климодиен Анжелик	51 - 55 лет (n = 32) Климодиен Анжелик
До ЗГТ	а	0,53±0,03	0,53±0,03	0,53±0,03	0,56±0,05
Через 1 мес.	б	0,53±0,03	0,53±0,02	0,53±0,08	0,56±0,02
Через 6мес.	в	0,50±0,04	0,51±0,03	0,54±0,07	0,57±0,02
Через 12 мес.	г	0,47±0,02	0,46±0,03	0,53±0,08	0,57±0,02

Примечание: у женщин, принимающих климодиен или анжелик, менструации не было, поэтому день обследования молочных желез выбирался индивидуально и не был связан с менструальным циклом.

 

При приеме климонорма у женщин с сохраненным менструальным циклом наблюдается статистически достоверное и закономерное уменьшение показателей электропроводности при динамическом наблюдении: через 6 и 12 месяцев (p<0,01, p<0,05). Ввиду достаточной эстрогенизации, на что указывают сохраняющиеся менструальные кровотечения, сохраняется и реакция на действие вводимых извне гормонов на молочные железы, что при длительном их применении ведет к росту клеточного компонента, увеличению активности пролиферативных процессов в тканях желез и, соответственно, к росту импеданса. При этом необходимо отметить, что кратковременное, в течение искусственного менструального цикла воздействие гормонов препарата ЗГТ на состояние тканей молочных желез минимально и не влияет на показатели электропроводности в их тканях.

При использовании климодиена или анжелика показатели электропроводности остаются стабильными на протяжении всего времени приема и статистически достоверной разницы между ними при динамическом наблюдении нет ни в одной из представленных возрастных групп (p>0,05). Связано это с глубиной инволютивных процессов в молочной железе, «стабилизацией» гормонального фона у женщин постменопаузального периода при низком содержании эстрогенов и изменением рецепторного аппарата, благодаря чему молочные железы, являясь гормонозависимым органом, после прекращения менструальной функции практически не реагируют на вводимые гормоны даже при длительном их применении. Однако даже при отсутствии менструации процессы инволюции в тканях молочной железы у женщин в возрасте 45-50 лет еще не завершены, на что указывает достоверный (p<0,01) рост электропроводности у женщин возраста 51 года и старше.

Полученные результаты позволили установить, что молочные железы женщин различных возрастных групп реагируют на прием гормональных препаратов различным образом, что зависит от уровня эстрогенизации их тканей и от дозы вводимых извне гормонов.

Во всех случаях применения КОК при динамической оценке показатели электропроводности молочных желез претерпевают изменения. В первые 6 месяцев приема у всех женщин наблюдается незначительное уменьшение электропроводности, обусловленное ответной реакцией ткани молочной железы на вводимые эстроген-гестагенные препараты. Длительное отсутствие выраженных изменений показателей доказывает достаточно слабое воздействие КОК на молочные железы.

Статистически достоверное снижение показателей электропроводности выражено только после года приема КОК и только у женщин до 40 лет, т.е. в возрасте, когда в структуре молочной железы еще только начинается деградация железистых структур. У женщин в возрасте 41 года и старше показатели электропроводности закономерно растут в связи с утолщением цилиндрического эпителия протоков, утолщением базальной мембраны, фиброзной перестройкой соединительной ткани и начинающейся дилатацией млечных протоков, зажатых фиброзной тканью [9, 10].

Кроме того, причина разной ответной реакции, возможно, заключается в том, что ткань молочной железы у молодых и особенно у нерожавших женщин менее чувствительна к прогестерону, в сравнении с возрастными пациентками, и реагирует в большей степени на эстрогенный компонент оральных контрацептивов [9, 10]. Следовательно, существует теоретическая возможность увеличения риска развития пролиферативных процессов. Препараты ЗГТ, применяемые уже в зрелом возрасте, оказывают минимальное влияние на ткань молочной железы и только у женщин с сохранившимися менструациями, что практически исключает рост заболеваемости молочных желез. Сегодня в результате научного поиска раскрыты не только возможности КОК и препаратов ЗГТ стимулировать клеточный рост в тканях молочных желез, создавая теоретическую опасность роста заболеваемости, но также их способность оказывать лечебное действие на молочные железы, ведущее к предупреждению и снижению их заболеваемости.

Известно, что у женщин пременопаузального периода, восстановление нарушенных процессов адаптации в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, особенно при наличии климактерического синдрома, требует определенного временного промежутка [1]. Установлено, что в пре- и постменопаузе гормональная функция яичников прекращается не сразу, а кардинально меняется, яичники синтезируют тестостерон и андростендион, которые обладают анаболическим эффектом и являются предшественниками экстрагонадальных эстрогенов [1]. Указанные факторы при проведении гормонозаместительной терапии климонормом в первое время могут явиться причиной временного повышения эстрогенного влияния на гормонально-зависимые структуры молочной железы и обуславливать снижение электропроводности.

Однако эти теоретические предположения не нашли подтверждения на практике. При повторном обследовании через год всех женщин, принимающих КОК (284 пациентки) и препараты ЗГТ (96 пациенток), только у женщин моложе 40 лет на фоне приема гормональной контрацепции (2 женщины в возрасте 33 лет и 2 женщины в возрасте 35 лет) и только у 1 женщины 49 лет на фоне приема климонорма выявлена узловая форма мастопатии с пролиферацией эпителия. Пациенткам после консультации онколога была произведена секторальная резекция молочной железы. Результат морфологического исследования полученного материала подтвердил клинический диагноз. У остальных пациенток при ультразвуковом и рентгенологическом исследовании какая-либо патология молочных желез отсутствовала. При этом следует отметить, что только метод электроимпедансной маммографии позволяет оценить минимальные изменения в состоянии молочных желез, имеющих место во время приема гормональных препаратов, что недоступно другим методам диагностики.

 

Заключение

 

Таким образом, проведенные исследования показали:

1.                  Использование препаратов КОК и препаратов ЗГТ существенно не влияет на неизмененные молочные железы и не вызывает роста их заболеваемости. Однако следует с осторожностью относиться к назначению КОК у женщин молодого возраста, особенно у нерожавших, и использованию препаратов ЗГТ с моноэстрогненным компонентом из-за возможной опасности развития гиперпластических процессов. Подбор гормональных препаратов должен проводиться тщательно с сопоставлением ожидаемой пользы и возможного риска осложнений со стороны молочных желез.

2.                  Здоровые молочные железы реагируют на прием гормональных контрацептивов в зависимости от возраста женщин и от длительности введения гормонов: снижение показателей электропроводности менее нормы выражено только у женщин до 40 лет, и только после года приема КОК. В возрасте более 40 лет, который связан с особой настороженностью в отношении заболеваний молочных желез, стимулирующее влияние на них КОК отсутствует: даже после года их приема не наблюдается статистически достоверных отличий электропроводности от нормы.

3.                  Реакция здоровой молочной железы на действие препаратов ЗГТ зависит от степени эстрогенизации женщины, определяемой наличием менструаций: при их сохранении в течение года приема наблюдается статистически достоверное уменьшение показателей электропроводности. При отсутствии менструаций эти показатели соответствуют норме и остаются стабильными на протяжении всего года приема, существенно повышаясь в возрасте более 50 лет.

4.                  Метод электроимпедансной маммографии можно использовать для контроля за состоянием молочных желез при приеме КОК у здоровых женщин моложе 40 лет, а так же при приеме препаратов ЗГТ у менструирующих женщин.

 

Литература

 

1.                  Габуния М.С., Лобова Т.А., Егорова Л.Г и др. Состояние молочных желез при заместительной гормональной терапии // Акушерство и гинекология. - 2001. - № 2. - С. 50-53.

2.                  Гринхальх Т. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. - М., Гэотар-Мед. - 2004. - 240 с.

3.                  Корженевский А.В., Корниенко В.Н., Культиасов Ю.С. и др. Электроимпедансный компьютерный томограф для медицинских приложений // Приборы и техника эксперимента. - 1997. - № 3. - С. 133-140.

4.                  Корженевский А.В., Карпов А.Ю., Корниенко В.Н. и др. Электроимпедансная томографическая система для трехмерной визуализации тканей молочной железы // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. - 2003. - № 8. - С. 5-10.

5.                   Корженевский. А.В. Квазистатическая электромагнитная томография для биомедицины: Дис. …д-ра. физ-мат. наук. - Москва, 2009. - 326 с.

6.                  Подольная М.А., Кобринский Б.А. Показатели и методика расчета эпидемиологических характеристик риска // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2000. – № 6. - С.52-54.

7.                   Поляков И.В., Соколова Н.С. Практическое пособие по медицинской статистике. - Л., Медицина, 1975. - 152 с.

8.                  Троханова О.В. Ранняя дифференциальная диагностика дисгормональных заболеваний молочных желез и контроль за эффективностью проводимого лечения при помощи электроимпедансных технологий: Дис. …д-ра. мед. наук. - Ярославль, 2010. - 319 с.

9.                  Laffarque F., Mares P., Blanquiot J. et al. Lesions frontiers et cancers du sein sous contraception // Contracept. Et sein: from medical continue senol. 5es Joerness fr. Senol. et pathol. Mammaire. Paris. - 1983. - P. 136-147.

10.               Stefanick M.L., Anderson G.L., Margolis K.L. et al. Effects of Conjugated Equine Estrogens on Breast Cancer and Mammography Screening in Postmenopausal Women With Hysterectomy // J.A.M.A. - 2006. - V.295(14). P.1647-1657.

 

Поступила в редакцию 17.10.2011 г.