Синтез сложных эфиров 3α, 12α-дигидроксихолановой кислоты и их продуктов ацилирования

 

Кадыров Абдурахмон Хафизович,

доктор химических наук, профессор,

Назарова Зульфия Джалиловна,

кандидат химических наук,

Султонмамадова Маина Парвонаевна,

аспирантка.

Институт химии им. В.И.Никитина АН Республики Таджикистан.

 

Synthesis of esters 3α, 12α-digidroksiholanovoy acid their products acylation

 

A.H.Kadirov, Z.D. Nazarova, M.P. Sultonmamadova,

V. I. Nikitin Institute of chemistry, Academy of Sciences of the Republic of Tajikistan.

 

Синтезированы различные эфиры 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты, а также продукты их ацилирования.

Ключевые слова: 3α,12α-дигидроксихолановая кислота, сложные эфиры ацилирование.

 

Synthesize various esters of 3α, 12α-digidroksiholanovoy acid and the products of acylation.

Keywords: 3α, 12α-digidroksiholanovoy acid, esters of acylation.

 

В последнее десятилетие проводится интенсивное изучение новых представителей класса стероидных соединений с целью выявления взаимосвязи структуры биологической активности [1].

Недавно на основе 3α,7α,12α-тригидроксихолановой кислоты были получены катионные стероидные антибиотики, которые взаимодействуют с липидами и обладают как бактериостатической, так и бактерицидной активностями [2].

Известно, что во многих случаях холановые кислоты и их ряд производных служат эффективным средством для лечения желчнокаменной болезни, а также для лечения других заболеваний печени.

В этом плане следует отметить, что задачей проводимых исследований является нахождение путей использования природных желчных кислот с целью синтеза биологически активных соединений.

 

Результаты и их обсуждение

 

Особый интерес здесь представляет структура 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты, которая содержит гидроксильные группы в экваториальном и аксиальном положении легко окисляемых, ацилируемых, что представляет возможность синтезировать ряд других производных холановых кислот, которые в последующем могут явиться исходным сырьём для получения литолитических препаратов.

Исходя из этого, нами в первую очередь был осуществлен синтез сложных эфиров 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты:

где R=CH₃, C₂H_5,C₃H₇,изо- C₃H_7.C₄H_9.

В результате проведения реакции этерификации, исходя из метилового, этилового, пропилового, изопропилового и бутилового спирта, нами был синтезирован ряд соответствующих сложных эфиров 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты (I-V). Реакции проводили при кипячении спиртов с 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты в присутствии следов минеральных кислот.

Выход и данные элементного анализа, а также температуры плавления синтезированных нами сложных эфиров 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты приведены в таблице 1.

 

Таблица 1.

Характеристика сложных эфиров 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты.

№ п/п	сложных эфиров 3α,12α-дигидрокси- холановых кислоты	Вы-ход,%	Т.пл.°С	С,% Найдено Вычислено	Н,% Найдено Вычислено	Брутто- формула
I	Метиловый	87	75-76	73.76 73.84	10.33 10.41	С25Н42О4
II	Этиловый	85	79-80	74.11 74.24	10,44 10.54	С26Н44О4
III	Прпиловый	84	42-43	74.51 74.60	10.59 10.66	С27Н46О4
IV	Изопропиловый	86	69-70	74.64 74.60	10.71 10.66	С27Н46О4
V	Бутиловый	87	39-40	74.88 74.95	10.68 10.78	С28Н48О4

 

Как видно из данных таблицы 1, выходы сложных эфиров 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты колеблются в пределах 84-87%.

ИК-спектральное их исследование подтверждает факт протекания реакции, что объясняется появлением в спектрах всех соединений интенсивных полос поглощения в области 1280-1150 см^-1, характеризующих наличие эфирных групп в исследуемых молекулах.

Синтезированные сложные эфиры 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты хроматографировали при следующих условиях: температура колонки-250⁰С, испарителя 290⁰С, детектора 270⁰С, скорость газа-носителя 40мл/мин, водорода 30мл/мин, на хроматоне- AW с диаметром зернения 0,160-0,200мм, содержащем SE-30.

Полученные данные – спектров и газожидкостной хроматографии позволяют сделать выводы, подтверждающие строение полученных нами сложных эфиров 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты.

Продолжая синтезы с целью получения препаратов, растворяющих холестериновые желчные камни и камни желчных протоков, нами были осуществлены некоторые реакции на основе сложных эфиров 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты-(I-V), с использованием гидроксильной группы в положение у С-3.

Однако, на наш взгляд самостоятельный теоретической препаративно интерес представляет исследование возможности химических свойств сложных эфиров 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты, так как это позволяет расширить информацию о реакционной способности вышеназванных сложных эфиров и их поведении в реакции ацилирования [3]. Ацилирование метилового эфира 3α,7α,12α-тригидроксихолановой кислоты и его некоторых производных уксусным ангидридом изучено достаточно подробно, но сведения об их других сложных эфирах дезоксихолевой кислоты с уксусным ангидридом практически отсутствуют [4]. С целью поиска оптимальных условий ацилирования сложных эфиров 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты было изучено их взаимодействие в эквимолекулярном соотношении с уксусным ангидридом, а также при комнатной температуре в интервале от 23-25⁰С:

где R=CH₃, C₂H_5, C₃H₇, изо- C₃H_7,C₄H_9.

В найденных условиях было осуществлено ацилирование метилового(I), этилового-(II), пропилового-(III), изопропилового-(IV) и бутилового-(V) сложных эфиров 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты, их свойства, данные элементного анализа приведены в таблице 2. Идентификация полученных сложных эфиров 3α-ацил-12α-гидроксихолановой кислоты проводилась сравнением с их свойствами.

Ацилирование в разработанных для сложных эфиров 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты, условиях показало, что выход продуктов ацилирования повышается при использование изопропилового и бутилового эфиров 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты.

В таблице 2 приведена физико-химическая характеристика, выходы и данные элементного анализа 3α-ацето-12-гидрокси эфиров холановой кислоты (I-V), свидетельствующие о том, что во всех случаях мы имеем дело со вступлением одной ацильной группы в молекуле стероида.

В ходе исследований нами было экспериментально установлено, что найденные условия ацилирования являются наиболее оптимальными.

Как видно из данных таблицы 2 выходы ацилпроизводных колеблются в пределах 80-95%. ИК - спектральное их исследование подтверждает факт о протекании реакции, что объясняется появлением в спектрах всех соединений-(I-V) полос поглощения в области

1280-1150 см^-1, характеризующих наличие эфирных групп, а также в области 1340-1350 см^-1 присутствует характерная полоса поглощения валентного колебания ацетильной групп.

 

Таблица 2.

Характеристика ацилпроизводных сложных эфиров 3α,12α-дигидрокси-холановой кислот.

№ п/п	Ацилпроизводные сложных эфиров 3α,12α-дигидрокси- холановых кислоты	Вы-ход,%	Т.пл.°С	С,% Найдено Вычислено	Н,% Найдено Вычислено	Брутто формула
I	Метиловый	80	62-63	72.20 72.28	9.80 9.88	С27Н44О5
II	Этиловый	85	65-66	72.59 72.68	9,22 10.02	С28Н46О5
III	Пропиловый	82	52-53	73.10 73.06	10.04 10.14	С29Н48О5
IV	Изопропиловый	87	58-59	73.10 73.06	10.04 10.14	С29Н48О5
V	Бутиловый	95	38-39	73.32 73.42	10.17 10.27	С30Н50О5

           

В дальнейшем нами была предпринята попытка провести встречный синтез с целью установления строения исходной 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты (I). Для решения этой задачи нами была изучена реакции гидролиза полученной 3α-ацето, 12α-гидроксихолановой кислоты.

Полученные различными путями производные 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты оказались совершенно идентичным по свойствам, ИК-спектральным характеристикам, а также по отсутствии депрессии смещенной пробы плавления.

Таким образом, нами было исследовано поведение различных эфиров 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты в реакции ацилирования и показано, что проведение таких реакций вполне осуществимо, а также посредством их можно получать многочисленные производные холановых кислот, проявляющие себя как потенциальные биологические активные соединения.

 

Экспериментальная часть

 

Синтез метилового эфира 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты.

В круглодонную колбу емкостью 50 мл, добавляют 0,5 грамм (0,00127моль) дезоксихолевой кислоты и 35 мл абсолютного метанола и 1 каплю концентрированной серной кислоты. Смесь кипятят в течение 2,5-3 часов. После охлаждения трижды экстрагируют по 50 мл эфиром. Эфирные экстракты объединяют, промывают водой до рН=7 и сушат над Na₂SO₄. После фильтрования упаривают растворитель.

Выход продукта 0,45 грамм (87%), т.пл.75-76⁰С. Для С₂₅Н₄₇О₄ (411,62): Найдено в %: С-73,76. Н-10,33. Вычислено в %: С-73,84, Н-10,41.

ИК спектры, ν, см^-1: 1275-1280 (COOR); 3180-3440(ОН);

Аналогичным образом были получены другие сложные эфиры 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты (II, III, IV, V), представленные в таблице 1.

Синтез 3-ацето 12-гидрокси метилового эфира холановой кислоты.

В круглодонную колбу емкостью 50 мл, добавляют 0,2 грамм            (0,00049моль) метилового эфира 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты, 0,53 мл бензола, 0,22 мл пиридина, 0,22 мл (0,0021моль) уксусного ангидрида. Реакционную смесь оставляют при температуре 25⁰С в течение 12-14 часов.

После чего смесь разбавляет водой, и отделяют бензольный слой, промывают водой и сушат над Na₂SO₄.

Выход продукта 0,11 грамм (80%), т.пл.62-63⁰С. Для С₂₇Н₄₄О₅ (448,61): Найдено в %: С-72,20, Н-9,80. Вычислено в %: С-72,28, Н-9,88.

ИК спектры,ν, см^-1: 1275-1280 (COOR); 3180-3440 (ОН);1340-1350 (CH₃CO-)

Аналогичным образом были получены другие ацилпроизводные 3α,12α-дигидроксихолановой кислоты (II, III, IV, V) в таблице 2.

 

Литература

 

1.                  Miller A. D. \\ Angew. Chem. Int. Ed. 1998. V. 37. P. 1768-1785.

2.                  Tu N. et al Bile acid conjugates of a no steroidal glucocorticoid receptor modulator \\ Bioorg. Med. Chem. Litt. -2004. –V. 14.-p. 4179-41-83.

3.                  М.М. Муродова, А. Х. Кадыров, З. Д. Назарова, Хайдаров К.Х. Модификационный синтез некоторых производных холановых кислот. \\Докл АН РТ, 2006, т 49, №10-12. –с. 933-938.

4.                  A. Kannon, E.De clercg, C. Pannecougue, M. Witvrouw, T. L. Hartman, J.A. Turpin. R. W. Buckheit, Jr. and M. Cushman Synthesis and anti-HIV activity of a bile acid analog of catalane. Tetrahedron 57 (2001) p. 9385-9391.

 

Поступила в редакцию 24.07.2012 г.